Kanonikus von Trient, Brixen und Salzburg, wird er beim Tod von Bernardo Cles (1539) zum Bischof von Trient gewählt; am 7. Januar 1545 ernennt ihn Papst Paul III. Zum Kardinal. Die Person Cristoforo Madruzzos ist untrennbar mit dem Konzil von Trient verbunden (1545-1563). Im Auftrag Karls V. und seines Sohns Philipp II.., dessen Nachfolger, führt er bedeutenden Missionen durch, die seine großen diplomatischen Fähigkeiten ins rechte Licht rücken. Bis 1558 ist er Gouverneur von Mailand. In jenem Jahr kehrt er in das Fürstbistum zurück und bestimmt dessen Schicksal gemeinsam mit seinem Neffen, Ludovico Madruzzo, der 1549 vom Papst zu seinem Adjutanten mit dem Recht auf Nachfolge ernannt wurde. Mit dem wachsenden Ansehen von Ludovico, zieht sich Cristoforo Madruzzo immer stärker zurück und intensiviert seine Anwesenheit in Rom, wo er am Hl. Stuhl Dienst leistet. 1567 verzichtet er endgültig zugunsten seines Neffen auf das Fürstentum Trient.